Als Professor der Chemie in Zürich, Berlin - hier war er 1912-1915 Direktor des Kaiser-Wilhelms-Instituts für Chemie - und München machte er sich um die Erforschung organischer Verbindungen, insbesondere der Alkaloide, der Enzyme und des Chlorophylls verdient. Als erstem gelang ihm die synthetische Darstellung von Atropin, Kokain und Chinolinen. Während sein Freund Fritz Haber die Giftgasanwendung im Krieg erprobte, entwickelte Willstätter Filter für Gasmasken. Für seine Forschungsergebnisse über das Chlorophyll wurde er 1915 mit dem Nobelpreis für Chemie geehrt. Willstätter war jüdischer Herkunft. Aus Protest gegen die Diffamierung jüdischer Wissenschaftler legte er 1925 seine Professur in München nieder. Er emigrierte 1939 in die Schweiz.