Nach dem Besuch des Gymnasiums in Saint Etienne studierte er an der Pariser Sorbonne Philosophie. Da er nach seinem 1868 abgeschlossenen Studium den Treueeid gegenüber Napoleon III. (1808–1873) verweigerte, erhielt er in Frankreich keine Anstellung. Er wurde Lehrer in Neuchatel (Schweiz). 1867 nahm er am Genfer Friedenskongreß teil. Nach dem Sturz Napoleons III. 1870 kehrte er nach Frankreich zurück und wurde in Paris von Jules Simon (1814–1896), dem Minister für das staatliche Unterrichtswesen, zum Grundschulinspektor ernannt. Da Buisson die Auffassung vertrat, daß der Unterricht in Kirchengeschichte aus dem Programm der Grundschulen entfernt und durch Unterricht in Geschichte der Menschheit ersetzt werden sollte, wurde seine Ernennung von der Kirche heftig angegriffen und hintertrieben. Ministerpräsident Jules Ferry (1832–1893) ernannte ihn zum Generalinspektor des öffentlichen staatlichen Unterrichtswesens und 1879 zum Direktor des Grundschulwesens. Buisson veröffentlichte mehrere Bücher, war von 1896 bis 1906 Professor für Pädagogik an der Sorbonne und gab ein Wörterbuch der Pädagogik heraus. 1902–1914 und 1919–1923 war er Abgeordneter der Parti radical in der französischen Regierung. Er setzte sich für Menschen- und Bürgerrechte ein, so u.a. für die Wiederaufnahme des Prozesses um den Artilleriehauptmann Alfred Dreyfus, der 1894 wegen angeblichem Landesverrat verurteilt worden war. 1898 war Buisson an der Gründung der französischen Liga für Menschenrechte beteiligt, deren Vorsitz er von 1913 bis 1926 innehatte, und war ein Vorkämpfer des Völkerbundgedankens. 1923, nach der Besetzung der Ruhr, widmete er sich der deutsch-französischen Verständigung und sprach sich 1924 vor dem deutschen Reichstag für eine französisch-deutsche Aussöhnung aus. 1927 erhielt er mit Ludwig Quidde für sein Engagement bei der Schaffung des Völkerbundes den Friedensnobelpreis.